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    ​CCS Chemistry 报道我校抗冠状病毒化合物设计的一种新思路
    发布时间:2024-03-06   访问次数:247   作者:材料杏悦2

    近日🙋‍♀️,我校胡爱国教授研究组经过系列研究,发现在非环烯二炔的烯端引入马来酰亚胺基团对于降低化合物的热触发反应温度有着重要作用,并提出了马来酰亚胺促进的重排和环芳香化反应(MARACA)机制(J. Org. Chem. 2020, 85, 9808-9819)🏑。研究表明马来酰亚胺基团的存在可以促进分子内的级联1,3-质子转移过程🟤,使得原本热稳定的开环烯二炔化合物在生理环境下原位转化为烯炔-联烯结构🦸🏻‍♀️,并快速通过Myers-Saito环化反应形成高活性的双自由基中间体。


    通过电子顺磁共振实验,本文作者证明所设计合成的烯二炔化合物具有在生理温度下产生自由基的能力➡️。选用自由基捕捉剂PBN将体系生成的自由基转化为稳定的氮氧自由基。研究结果表明,与对照组相比,烯二炔体系在3520 G处出现了对应于氮氧自由基信号的典型三组双重峰,由此证实了体系中自由基的产生。作者进一步借助SDS-PAGE凝胶电泳技术探究了此类马来酰亚胺基烯二炔化合物对新冠病毒S蛋白的损伤作用。结果表明烯二炔对蛋白质具有非常强烈的破环能力,且裂解效果呈现浓度依赖性0️⃣🧑🏽‍🦰。




    由于细胞表面的糖萼(多糖-蛋白质复合物)带有大量的负电荷,而冠状病毒的S蛋白𓀏,特别是受体结合域(receptor binding domainRBD)具有高度正电荷集中的特点👨🏻‍🍼,因此冠状病毒可以通过静电相互作用结合到人类宿主细胞上🙍🏻。胡爱国教授研究组设计的复合烯二炔模拟了糖萼的电荷特性👨‍👧‍👦,在高反应活性的烯二炔分子上嫁接了多个硫酸盐基团😀。这些多阴离子基团的引入使得烯二炔不再进入细胞,从而不会对宿主细胞造成破坏。与此同时🤬,烯二炔核心基团则在多阴离子基团的协助下与冠状病毒的S蛋白结合,通过其产生的高活性双自由基氧化破坏S蛋白的结构,从而使得冠状病毒失去与宿主细胞结合的能力👼🏿。在敏感细胞系(Huh-7hACE2/Caco2RD)中通过空斑减数中和试验评估了这些复合烯二炔对人季节性冠状病毒(hCoV-229E, hCoV-NL63hCoV-OC43)感染能力的影响。结果显示所有的烯二炔均对冠状病毒表现出明显的抑制作用。使用CCK-8细胞计数试剂盒检测烯二炔的细胞毒性🧕🏽,发现EDY-C即使在最高工作浓度(1 mM)下也没有表现出任何细胞毒性。本文作者进一步探究了这些烯二炔化合物对抗新冠病毒omicron变种的能力🦵🏽。研究结果发现👡,烯二炔作用浓度可以低至56 nM,而当其浓度超过mM级别时才表现出细胞毒性,选择性因子超过20000,说明其是一种潜在的安全高效的广谱抗新冠病毒药物👐🏽。



    文章链接:https://www.chinesechemsoc.org/doi/full/10.31635/ccschem.023.202302706


     
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